science advances | 深理工（筹）叶克强团队发现阿尔兹海默症与长寿由同一神经信号通路影响
北京时间3月31日，中国科学院深圳理工大学（筹，暂定名，简称“深理工”）讲席教授（前美国埃默里大学终身教授）叶克强博士团队在《科学进展》(science advances) 杂志上发表题为neuronal c/ebpβ/aep pathway shortens life span via selective gabanergic neuronal degeneration by foxo repression的文章，团队在以往的研究理论基础上，提出阿尔兹海默症与人的预期寿命均受大脑中的“c/ebpβ/aep”神经信号通路影响。c/ebpβ是众所周知的调节营养代谢、能量稳态和脂肪分化的转录因子。它可能在决定寿命长短中发挥作用。值得注意的是，c/ebpβ介导了多种与年龄相关的基因，并且其表达水平在老化的神经细胞中急剧升高。文章第一作者为夏亦元博士，叶克强博士后；通讯作者为叶克强教授。
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阿尔兹海默症和长寿均受同一关键因素影响？
正常衰老过程中，人的认知能力会加剧下降。阿尔兹海默病(ad)是最常见的神经退行性疾病之一，通常在65岁以上老年人中患病率为10%，85岁以上人群中患病率约为50%，且目前还没有有效治疗ad的方法。尽管老年人经常患ad，但它并不是正常衰老的一部分。目前还不清楚导致ad的确切原因，但确有一些风险因素可能会使人更容易患病，而年龄是最突出的因素。
叶克强教授根据其实验室过去十多年发表的上百篇论文，提出了一种全新的的假设理论。这一假设认为：大脑中的慢性炎症激活了特定转录因子（c/ebpβ）及其下游产物（aep）——总称c/ebpβ/aep神经信号通路，通过一系列反应加速了ad的进展。
c/ebpβ是一种炎症激活转录因子，它能增加脑细胞中某些蛋白质的水平；而aep是一种酶，它可将一些蛋白质剪切，这些片段逐渐聚集会引发ad，逐步破坏患者的记忆和思维能力，最终，影响其日常生活能力。
为了探索c/ebpβ在衰老神经细胞中的作用，叶教授团队构建了一个小鼠模型，该模型可以选择性地在大脑神经元中过度表达c/ebpβ以模仿衰老的动物。通过研究发现：小鼠的寿命以基因剂量依赖的方式发生变化。通常情况下，小鼠正常预期寿命为24-28个月，携带一份过表达c/ebpβ的小鼠寿命为12-18个月，两份为5-9个月，相比之下，减少一份c/ebpβ基因表达可将寿命延长至 30个月以上。同时，神经细胞中c/ebpβ过表达的小鼠表现出了认知功能受损的症状 ，类似于年迈大脑中的痴呆表现。此外，这些小鼠还表现出显著的神经兴奋，这一现象与大量抑制性的gaba神经元损失有关。值得注意的是，人的大脑中的c/ebpβ会随着年龄的增加而增长，在60-84岁时达到顶峰，在85岁以上则下降。aep为c/ebpβ下游产物，两者趋势相似，更加长寿的寿星通常在神经细胞中表达较少的aep，而寿命稍短的个体表达较多的aep基因。
图1：神经细胞中c/ebpβ升高引起神经兴奋，缩短小鼠生命周期
在线虫中，神经兴奋会随着年龄的增长而增加，而抑制神经兴奋可增加寿命。科学家发现，神经细胞中高表达c/ebpβ或aep会缩短生命周期，而该基因在肌肉中的高表达则没有影响。与小鼠类似，在线虫中敲除这些基因可延长生命周期。值得关注的是，使用药物抑制aep可延长生命周期，这表明特定药物制剂应该可适当减速衰老进程，延长人类的寿命。
与胰岛素代谢控制的寿命调节类似，限制食物摄取能够有效地延长哺乳动物生命周期。大量研究表明新陈代谢和寿命之间存在普遍联系。团队发现c/ebpβ/aep信号与人脑中的胰岛素信号呈负相关。在 70-80 岁的人中，胰岛素信号最低，c/ebpβ/aep信号通路活跃达到顶峰。然而，在更加长寿的人中，c/ebpβ/aep活性下降，大脑中的胰岛素信号活性上升。
图2：c/ebpβ调节人脑神经细胞中胰岛素及foxo信号以及调控生命周期
叶教授多项成果表明，c/ebpβ/aep神经信号通路在驱动ad中起着至关重要的作用。随着病情的加重，c/ebpβ/aep含量呈一定趋势升高，导致ad患者大脑中的gaba神经元选择性死亡。gaba是大脑中主要的抑制性神经递质，其缺失是ad的重要临床症状。ad患者中 gaba和 gaba神经元的减少可能是神经过度活跃的原因，病人表现为癫痫发作，类似于在c/ebpβ转基因小鼠中观察到的情况。叶教授研究发现，人类寿命和记忆储存与c/ebpβ/aep信号通路密切相关。这一全新的发现将这一理论从ad发病机制扩展到了对生命周期的调节。期待通过药物抑制aep不仅可以治疗ad患者，还可以延缓衰老进程，延长人类寿命。
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